국내 연구진이 지속적인 알코올 섭취로 인한 간 손상에 핵심적인 역할을 하는 단백질은 물론 이를 억제하는 물질을 밝혀내 알코올성 간 손상을 개선할 수 있는 단서가 될 전망이다. 

전남대학교 최흥식 교수와 한국생명공학연구원 이철호 박사가 주도하고 김돈규 박사(전남대)와 김용훈 박사(생명연)가 공동 제1저자로 참여한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구자지원사업(창의적연구)의 지원으로 수행되었고, 연구결과는 소화기 및 간장학 분야의 학술지인 Gut紙 6월 6일자 온라인 판에 발표되었다.

(논문명 : Estrogen-related receptor γ controls hepatic CB1 receptor-mediated CYP2E1 expression and oxidative liver injury by alcohol)

지속적인 알코올 섭취는 지방간에서 나아가 일부에서는 알코올성 간염을 유발한다. 염증이 심화되면 간암으로 악화될 수 있는 간경변을 일으키게 되는데 간이식이 유일한 치료법으로, 치료제 개발을 위해 간경변 유발의 분자기전을 알아내는 것이 관건이었다. 

간에서 알코올이 분해되면서 함께 만들어지는 활성산소가 간손상의 원인으로 알려져 있지만, 이 알코올 분해효소의 상위에서 어떤 단백질이 기능하는지 구체적인 기전은 알려져 있지 않았다. 

활성산소란 산소이온이나 원자를 포함한 반응성이 큰 산소로 세포 신호전달이나 항상성 유지 등에 중요하나 스트레스 상황에서 세포에 손상을 유발한다. 

연구팀은 생쥐에 지속적으로 알코올을 투여하면 핵 호르몬 수용체 (ERRγ)의 생성이 증가하는 것을 발견하고, 나아가 이 수용체가 알코올 분해효소(시토크롬 P450 2E1)를 많이 만들어지도록 함으로써 활성산소가 유발한다는 사실을 규명해 냈다.

핵 호르몬 수용체란 일반적인 세포막 수용체가 신호만 세포내로 전달하는 것에 반해 직접 호르몬과 결합하여 전사조절인자 등으로 기능하여 직접 유전자 발현을 조절한다. ERRγ는 결합하는 호르몬이 알려지지 않은 고아(orphan)수용체로 핵 호르몬 수용체의 일종이다. 

시토크롬 P450 2E1 (CYP2E1)이란 간에서 알코올을 아세트알데히드로 분해하는 핵심 효소로 분해 과정에서 활성산소가 발생한다. 

연구팀은 이 두 단백질을 억제하면 알코올에 의한 간 손상이 완화되어 이들이 알코올성 간 손상에 핵심역할을 하는 것을 확인했다. 

구체적으로 핵 호르몬 수용체가 알코올 분해효소(시토크롬 P450 2E1)를 만들도록 지시하는 스위치 부분에 직접 결합하여 알코올 분해효소의 생성을 증가시킨다는 설명이다. 

연구팀은 핵 호르몬 수용체를 타겟으로 하는 저분자물질도 찾아냈다. 

알코올을 약 한 달간 투여한 생쥐모델에 이 수용체만을 억제하는 저분자 물질(GSK5182)을 함께 투여하자 간 손상이 억제된 것이다. 

최 교수는 “전사조절인자인 고아핵수용체 ERRγ가 알코올성 간 손상의 주요원인임을 분자수준에서 규명하고, 이를 근거로 ERRγ의 전사활성을 특이적으로 억제하는 새로운 물질이 알코올성 간 손상을 억제하는 치료제 개발에 있어 후보물질의 단서가 될 수 있다”고 밝혔다.